『抗排斥藥』離我們不太遠
日期:2020-03-03
抗排斥藥,長吃才能久安
回顧20世紀的醫(yī)學發(fā)展,器官移植絕對是最重大的進展之一。如今在治療一些終末期疾病時,器官移植已成為臨床醫(yī)生手中最后的“殺手锏”。受益于這項技術(shù),許多生命垂危的患者有幸根治頑癥、實現(xiàn)長期生存,最終甚至可以像正常人一樣重返社會。
據(jù)統(tǒng)計,目前我國腎移植患者的10年存活率已經(jīng)超過60%,肝移植患者的5年存活率也已達到了50%。筆者近期采訪了中國最早開展腎移植的中心——北京友誼醫(yī)院腎移植中心,也是目前國內(nèi)最大的腎移植中心之一,中心主任為北京泌尿外科研究所學科帶頭人、友誼醫(yī)院泌尿外科主任田野教授。田教授指出,目前器官移植技術(shù)水平已日臻成熟,這是醫(yī)學基礎(chǔ)、臨床水平綜合發(fā)展的體現(xiàn),其中免疫抑制技術(shù)的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。
排斥反應(yīng)有快有慢
如同一個國家必須擁有軍隊、警察一樣,我們體內(nèi)也有一套發(fā)達的免疫系統(tǒng),只有當它運轉(zhuǎn)正常時,我們才能抵御外界病菌、病毒的入侵,才能清除體內(nèi)衰老或發(fā)生惡變的細胞。但是,由于免疫系統(tǒng)的工作原理就是“排除異己”,因此成了移植器官存活的“絆腳石”——除非來自同卵雙生的兄弟姐妹,否則他人的器官一旦植入我們的體內(nèi),勢必成為免疫細胞“排斥”的目標。而這種排斥反應(yīng)發(fā)動得有多快,損傷的程度有多嚴重,則在相當程度上取決于移植器官與我們的“親疏遠近”。
其中,最緊急、最猛烈的反應(yīng)叫做“超急排斥”,一般發(fā)生在移植24小時內(nèi)。通常認為,此種排斥主要是由于ABO血型以及人類白細胞抗原(以下稱HLA)配型嚴重不合。由于目前尚無有效的治療手段,所以超急排斥一旦發(fā)生,終將導(dǎo)致移植失敗。
如果提供器官的供體和接受器官的受體ABO血型相合,HLA配型吻合程度也比較高,超急排斥通常不會發(fā)生,但移植后數(shù)天到數(shù)月內(nèi),部分患者仍將面對另一類排斥反應(yīng),即急性排斥,屆時大量的免疫細胞仍會對移植器官“群起攻之”。“好在通過加大免疫抑制劑的用量,或加用作用更強的藥物,絕大多數(shù)急性排斥都會得到緩解,對移植器官今后的正常運轉(zhuǎn)影響也不大?!碧镆敖淌谡f道。
田野教授進一步指出,還有一種慢性排斥反應(yīng),通常在器官移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生,對于這類排斥反應(yīng),移植界目前還存有很多疑問,而相應(yīng)的防治手段仍然是以免疫抑制劑為主。那么,當前的免疫抑制藥物怎樣使用,其功效又如何呢?
三箭齊發(fā)抑制免疫反應(yīng)
“所謂免疫抑制劑,就是對免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物,它能夠抑制免疫細胞(如T細胞和B細胞等)的增殖和功能。”田野教授介紹道,“為了實現(xiàn)對排斥反應(yīng)的全面抑制,我們需要將現(xiàn)有的免疫抑制藥物組合起來使用,目前最常用的組合包括三類藥,我們形象地稱之為‘三箭齊發(fā)’。”
三支箭中,最古老的要數(shù)糖皮質(zhì)激素。作為一種非特異的免疫抑制劑,糖皮質(zhì)激素對免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用。
第二支箭是鈣調(diào)素抑制劑,這類藥以環(huán)孢素A和他克莫司為代表,它們在抑制排斥反應(yīng)的過程中,發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。環(huán)孢素A堪稱器官移植歷史上的里程碑,問世后曾使肝移植存活率從此前的30%提高到70%,其作用在于抑制細胞因子白介素—2的合成,而后者正是免疫細胞活化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
第三支箭用于臨床只有十多年,稱為霉酚酸類藥物,由于這類藥物肝腎毒性較小,相對比較安全,在抗排斥中的地位越來越重要。它們與環(huán)孢素A等藥物產(chǎn)生協(xié)同作用,在劑量足夠的前提下,進一步強化抗免疫的效果。
“將上述三種藥物聯(lián)合使用,可以大大降低免疫排斥的風險,也使移植器官與受體的免疫系統(tǒng)在很長的時間里相安無事??梢哉f,經(jīng)過近半個世紀的發(fā)展,抗排斥藥物在有效性方面已經(jīng)非常過關(guān)了?!?/p>
幫助患者堅持服藥
盡管如此,臨床醫(yī)生卻仍有一些需要解決的“新問題”。上世紀70年代末,腎移植1年存活率達到50%已經(jīng)很了不起,如今有些患者在移植術(shù)后甚至活過了40年。如何長期地“壓制”住排斥反應(yīng),仍是個嚴峻的挑戰(zhàn)。事實上,僅是保證患者堅持服用就是個難題。2006年,我國實施了第一例換臉手術(shù)。有媒體報道該患者已于去年年末死亡,這與他未能堅持服用免疫抑制藥物有很大的關(guān)系。
臨床上,將患者遵照醫(yī)囑接受治療的程度稱為“依從性”。而對于長期服用抗排斥藥物的患者而言,影響其依從性的因素卻有很多。除了費用、不方便之外,副作用可謂是最重要的影響因素。
人們常說“是藥三分毒”。田野教授指出,盡管經(jīng)過多年的發(fā)展,抗排斥藥物不僅在有效性方面已經(jīng)相當成熟,而且副作用也已經(jīng)明顯降低,但后者仍會成為患者中斷治療的一大誘因,例如糖皮質(zhì)激素就可能引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。
即使在抗排斥藥物中相對比較安全的霉酚酸類藥物也有“瑕疵”,例如有些患者服藥后會出現(xiàn)腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀,少數(shù)患者在服藥期間甚至發(fā)生了嚴重的感染,一旦發(fā)生上述狀況,都會影響患者的依從性,造成霉酚酸藥物的減量或停用,失去了此類藥物對于移植器官的保護,最終影響到了藥物的療效。
為此,醫(yī)藥界努力開發(fā)新型的免疫抑制藥物將副作用降到最低。田野教授介紹,目前一種新型的“麥考酚鈉腸溶片”(商品名米芙/Myfortic)已經(jīng)獲得美國及歐洲FDA批準并正式上市,該藥在胃的酸性條件下不溶解,到達小腸后才釋放出活性成分麥考酚酸(MPA),獨特的劑型優(yōu)勢減輕了胃腸道的不良反應(yīng),提高了藥物的耐受性及依從性,患者的減量及停藥現(xiàn)象較傳統(tǒng)的霉酚酸(嗎替麥考酚酸脂)顯著減少,保證了移植器官有足量的霉酚酸保護。另有臨床數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn),患者服藥期間的重癥感染發(fā)生率也顯著降低。
田野教授指出,在移植術(shù)后,只有長期規(guī)律服藥才能抑制住自身的排斥反應(yīng),正所謂長“吃”才能久安。在手術(shù)技術(shù)業(yè)已成熟、抗排斥藥物效果肯定的今天,如何提高患者的依從性,正成為關(guān)系患者長期生存的關(guān)鍵因素。
如何讓患者吃得起藥物,如何幫他們養(yǎng)成規(guī)律服藥的習慣,如何通過研發(fā)或改進藥物減少藥物的副作用,仍然是今后移植界關(guān)注的焦點。麥考酚鈉以獨特的腸溶劑型,提高了用藥的依從性及耐受性,保證了霉酚酸足夠的器官保護劑量,對幫助他們實現(xiàn)長期生存大有裨益。